Iga uus vaktsiin on väljakutse

Ebola vaktsiini uuring.
Ebola vaktsiini uuring.Foto: http://www.ip-watch.org
Iga uue vaktsiini väljatöötamine on uus väljakutse teadlastele ja ka regulaatoritele, eriti kui tegemist on ohtlikke puhanguid tekitavate patogeenidega. Varem äraproovitud võtted alati ei sobi.

Laias laastus jaguneb töö vaktsiinide väljatöötamisel kaheks valdkonnaks, prekliiniliseks etapiks  ja sellele järgnevateks kliinilisteks uuringuteks.

1. Prekliiniline faas seisneb sobiva sihtmärk-molekuli leidmises  ja selle esialgses uurimises rakukultuurides ja loomkatsetes. Mõnede patogeenide puhul on see olnud suhteliselt lihtne ja kiire, mõnede puhul ongi jäädud pidama just prekliinilisse faaasi.  Kui insenergeneetika meetodite areng võimaldas rakukultuuride abil hakata suures koguses tootma  viiruslike patogeenide komponente (näit Hepatiit B viiruse pinnaantigeen HbsAg või HPV e. inimese papilloomi viiruse kapsiidivalku L1), mis kutsuvad esile viirust neutraliseerivate antikehade tekke, siis järgnenud uuringute käigus saadi kiiresti teada, et antud vaktsiinid annavad kõrge efektiivsusega kaitse nende viiruste vastu. Samasugune lähenemine aga ei tööta mitte kõikide patogeenide puhul. Heaks näiteks on siinkohal HIV vastase vaktsiini puudumine. Vaatamata pingutustele pole senini õnnestunud konstrueerida vaktsiini, mis kutsuks esile neutraliseerivate antikehade tekke võimalikult paljude ringlevate HIV tüvede vastu. 

On teada küll sihtmärk HIV viirusel (gp120 valk viiruse pinnal) ja isegi selle täpsed determinandid (epitoobid),  mille vastased antikehad omavad laia sepktirga neutraliseerivat toimet, kuid praegu ei osata konstrueerida sünteetilist immunogeeni, mis selliseid antikehi esile kutsuks.

Mõne uue vaktsiini loomisel on kasutatud hoopis uudset, nn pöörd-vaktsinoloogia lähenemist. See tähendab, et sobivate sihtmärkide ülesleidmist on alustatud patogeeni  genoomi analüüsist. Sealt saadav info näitab, millised antigeenid on eksponeeritud bakteri välispinnale ja mis on seetõttu kättesaadavad antikehadele. Sellisel moel on kasutusse jõudnud meningokokk B vastane vaktsiin Bexsero.

2. Kliinilised uuringud vaktsiini efektiivsuse ja ohutuse tõestamiseks hõlmavad tavaliselt tuhandeid või isegi kümneid tuhandeid uuritavaid. Uuringute korraldamine  võib olla seotud väga spetsiifiliste, haiguse eripärast tingitud probleemidega. Hiljutine Ebola viirushaiguse puhang Lääne-Aafrika riikides näitas selgelt, et uuringute läbiviimist klassikalisel moel ei ole võimalik korraldada haiguspuhangu tingimustes. Kui haiguspuhang tekib kiiresti ja ette ennustamatult, siis uuringute käivitamise ajaks võib see olla juba vaibunud ja pole enam võimalik vaktsiini efektiivsust hinnata platseebo-kontrollitud juhuslikustatud uuringus. See aga on siiani peamine nõue vaktsiini kasutusse lubamisel. Täpselt nii juhtus Ebola vaktsiini uuringutes Aafrikas möödunud aastal.

Võib öelda, et arendatavad vaktsiini-kandidaadid  jagunevad vähemalt kahte leeri selle põhjal, kui lihtne või keeruline on vastavate uuringute korraldamine:

A. Lihtne prekliinilises faasis, keeruline inimuuringutes. Ülaltoodud näide Ebola vaktsiini viimisest inimuuringutesse sobib siia hästi. Ei võtnud kaua aega, et leida sobiv antigeen (viiruse pinnaantigeen GP) vaktsiini tarbeks ja pre-kliinilsed katsed makaakidel  andsid veenva 100% efektiivsuse. Kuid faas III inimuuringute läbiviimine osutus tavapärasel moel võimatuks, sest haiguspuhang hakkas raugema ja uusi nakatumisi oli väga vähe. Edu tõi täiesti uudne lähenemine, mida varem uuringutes ei olnud kasutatud. 

Kasutati ringvaktsineerimist, mis seisnes kõikide uute Ebola-viirushaiguse juhtumite puhul kontaktsiskute koheses vaktsineerimises, kontrollgrupis kasutati 3nädalast viivitust vaktsineerimisega. Võib öelda, et Ebola vaktsiini erinevaid kandidaate on maailmas praegu kaugelt rohkem, kui neid on võimalik faas III uuringutes uurida. 

Tänu esimestele efektiivsetele  vaktsiinidele (mida praegu kasutatakse kõikide uute juhtumite puhul kontaktisikute vaktsineerimiseks) on Ebola viirus tõenäoliselt kadumas ja samasuguse ulatusega puhanguid  nagu 2 a tagasi me enam ei näe. Ka Zika viiruse vastu arendatav vaktsiin võib kohata samasust raskust.  Ajakiri Science avaldas augustis 2016 artikli, kus makaakidel uuriti kolme erinevat Zika-vaktsiini kandidaati, mis kõik andsid kõrge efektiivusega kaitse: ükski 16st  vaktsineeritud loomast ei nakatunud, kuid kõik 12 kontrollgrupi looma nakatusid peale viiruse süstimist. Seetõttu on põhjust optimismiks ja loota, et see töötab samamoodi ka inimesel. 

Inimuuringud nende vaktsiinide efektiivsuse uurimiseks on käivitamisel (loodetakse alustada 2017.a alguses) ja mõned probleemid on siinkohal ette ennustatavad: nimelt Zika viiruse levik Ladina-Ameerika maades on olnud sedavõrd kiire, et faas III uuringute alguseks võib olla märkimisväärne osa elanikkonnast sellega kokku puutunud ja saavutanud haiguse vastu immuunsuse. See aga raskendab vaktsineerimisest saadava efekti tõestamist. Eks lähitulevik näitab, kui kiiresti suudetakse uute Zika-vaktsiinide kohta efektiivsuse andmeid koguda. Kuid erinevalt Ebola viirushaigusest, Zika viirus niipea inimpopulatsioonist ei kao (sääskedega levik).

B. Rasked prekliinilises faasis, kerged inimuuringutes. Siinkohal võib jälle meenutada HIV vaktsiini arendusi, mis on jäänud toppama peamiselt pre-kliinilisse faasi ülalkirjeldatud põhjustel. Faas III uuringuid HIV vaktsiinidega võib üle lugeda ühe käe sõrmedel ja kõik need on  andnud negatiivse tulemuse. Uuringu korraldamine iseenesest aga pole keeruline: uusi nakatumisi tuleb stabiilselt juurde, on teada piirkonnad ja riskirühmad, kus/kellel seda viirust rohkem esineb. See kõik võimaldab uuringu edukat läbiviimist. Oleks ainult rohkem vaktsiini kandidaate, mida oleks põhjust viia faas III uuringutesse.  Praegust arengut jägides võib öelda, et lähema 10 aasta jooksul efektiivset profülaktilist vaktsiini HIV vastu kasutussse ei jõua.

Tihti räägitakse ka universaalsetest gripivaktsiinidest, mida poleks tarvis igal aastal uuesti toota vastavalt ennustatavatele viirustüvedele. Ka siin on sama probleem, mis ülalpool kirjeldatud - ei ole suudetud sobivaid kandidaate välja töötada, uuringu korraldamine iseenesest oleks aga lihtne.

Kliinilised vaktsiiniuuringud Eestis
Esimesed kliinilised uuringud toimusid juba 90ndate aastate esimesespooles ja alates selle sajandi algusest on vaktsiiniuuringuid toimunud regulaarselt. Võrreldes kliiniliste ravimiuuringutega on  vaktsiiniuuringuid toimunud arvuliselt vähem, samas on üldjuhul seal kaasatud patsientide hulgad jälle suhteliselt suured (mõnes GSK gripiuuringus näiteks üle 1000 patsiendi Eestist). EU Clinical Trials Register andmetel on viimase 10 aasta jooksul Eestis alustatud kokku 31 vaktsiiniuuringut.

GSK on olnud Eestis kõige aktiivsem vaktsiiniuuringute vallas (üle 2/3 uuringutest)  ja nii see ka ilmselt jätkub lähiajal. Selles osas lisab optimismi k.a aprillis väljakuulutatud otsus GSK vaktsiiniuuringute kontsentreerimisest Euroopas - maade arv, kus hoitakse firma oma vajalikku infrastruktuuri, vähenes pea poole võrra. Praegusega jätkame uuringute läbiviimist G5 maades, Belgias, Soomes ja Eestis. Koostöös meie heade kohalike uuringupartneritega on õnnestunud Eestit teistest väikeriikidest ja Kesk-Idaeuroopa maadest positiivselt eristada. Usutavasti kajastub see lähiaastail uuringumahtude tõusus ja vastavate investeeringute suurenemises Eestisse.

Äripäev
24. November 2016, 10:33
Vaata EST või RUS arhiivi